BIOAVAILABILITAS

UJI BIOAVAILABILITAS DAN UJI IN-VITRO

Untuk menjamin ekivalensi terapeutik dan klinik dari suatu produk obat dalam berbagai batch produksi, secara ideal penting untuk mengukur secara tepat efek klinik dan potensi dari sampel yang representatif dari masing-masing batch produk obat tersebut. Walaupun demikian, pada prakteknya hal tersebut tidak mungkin dilakukan karena adanya pertimbangan praktis dan aspeketis seperti :

1) Uji klinik memerlukan populasi penderita yang ekstensif dengan jenis dan keparahanpenyakit yang seragam

2) Uji klinik pelaksanaannya kompleks dan mahal

3) Teknik pengukuran yang obyektif sulit ditemukan dan seringkali tidak sensitif terhadap berbagai kondisi penyakit.

Cara pendekatan yang terbaik untuk memperkirakan efek klinik suatu obat adalah dengan pengukuran kadar obat dalam darah, karena ada hubungan yang erat antara kadar obat dalam darah dengan efek klinik obat tersebut. Tetapi dalam hal ini

juga ditemukan beberapa kelemahan seperti :

1) Uji kadar obat dalam darah biayanya mahal, memerlukan peralatan analitis yang canggih, tenaga ahli yang terampil, dan sejumlah sukarelawan sehat. Dengan demikian kelayakan untuk melakukan uji bioavailabilitas dari setiap batch produk obat patut dipertanyakan.

2) Konsep bioavailabilitas berpijak pada asumsi bahwa parameter biologis suatu obat (kadar obat dalam darah dan jarringan, ekskresi obat dalam urin atau pengukuran produk metabolit) secara langsung berkaitan dengan efek klinik obat. Sementara asumsi ini mungkin saja absah, tetapi sulit untuk memperkirakan ketepatan korelasinya. Misalnya, jika dua produk menunjukkan perbedaan bioavailabilitas sebesar 20%, apakah perbedaan ini secara klinik bermakna Sementara saat ini tidak mungkin untuk melakukan uji kadar obat dalam darah untuk setiap batch produk obat, industry obat dapat menggunakan uji bioavailabilitas untuk menentukan bahwa produk obatnya dengan formulasi dan proses produksi yang spesifik akan memberikan efek klinik yang sebanding dengan produk obat sejenis yang diproduksi industry obat lain (produk originator atau produk inovator), yang pada uji kliniknya memberikan hasil yang baik. Sebagai salah satu alternatif untuk melakukan uji bioavailabilitas pada setiap batch produk obat, uji in vitro telah dikembangkan sebagai indikator bioavailabilitas, atau untuk menetapkan bahwa batch produk obat selanjutnya akan menunjukkan bioavailabilitas dan efek klinik yang sebanding dengan batch sebelumnya yang telah ditetapkan uji kadar obat dalam darah dan uji kliniknya.

Uji laju disolusi dan uji difraksi sinar X merupakan 2 contoh prosedur laboratoris yang dapat merefleksikan perilaku obat in-vivo. Uji ini telah dimasukkan dalam USP dan NF dan telah diterapkan pada sejumlah obat. Uji laju disolusi mengukur laju disolusi sejumlah obat dalam medium tertentu dan pada kondisi tertentu. Uji difraksi sinar X melengkapi beberapa indikasi dari laju dan jumlah obat yang melarut, dengan demikian akan bermanfaat dalam memperkirakan absorpsi obat. Sementara kedua uji ini bukan merupakan uji bioavailabilitas yang sebenarnya, maka kedua uji ini hanya merupakan indikator yang dapat digunakan untuk memperkirakan bioavailabilitas obat. Suatu industri obat yang mempunyai data klinik atau informasi yang menunjukkan bahwa produk obatnya secara klinik efektif, dan bila data ini dikorelasikan dengan uji in vitro dengan tepat, dan bila formulasi serta prosedur produksi tidak berubah, maka konsistensi dari batch ke batch dapat dijamin dengan melakukan uji laju disolusi, uji difraksi sinar X atau uji in vitro lainnya yang relevan.

PENGERTIAN BIOAVALABILITAS

Konsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh Osser pada tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai pertama kali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian diperluas pengertiannya dengan istilah bioavailabilitas. Dimulai di negara Amerika Serikat, barulah pada tahun 1960 istilah bioavailabilitas masuk ke dalam arena promosi obat. Hal ini disebabkan oleh semakin banyaknya produk obat yang sama yang diproduksi oleh berbagai industri obat, adanya keluhan dari pasien dan dokter di man obat yang sama memberikan efek terapeutik yang berbeda, kemudian dengan adanya ketentuan tidak diperbolehkannya Apotek mengganti obat yang tertulis dalam resep dengan obat merek lainnya. Sebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai definisi tentang bioavailabilitas dalam berbagai literatur. Bagian yang esensial dalam konsep bioavailabilitas adalah absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. Ada 2 unsur penting dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan, yaitu :

1) kecepatan absorpsi obat

2) jumlah obat yang diabsorpsi

Ke dua faktor ini sangat kritis dalam memperoleh efek terapeutik yang diinginkan dengan toksisitas yang minimal. Atas dasar kedua faktor ini dapat diperkirakan bagaimana seharusnya definisi tentang bioavailabilitas. Dua definisi berikut ini merupakan definisi yang relative lebih sesuai dengan kedua faktor di atas adalah:

Definisi 1: Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik.

Definisi 2 : Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi

TUJUAN PENETAPAN BIOAVAILABILITAS

Dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat diperkirakan tercapai tidaknya efek terapi yang dikehendaki menurut formulasinya. Dengan demikian, bioavailabilitas dapat digunakan untuk mengetahui faktor formulasi yang dapat mempengaruhi efektivitas obat. Beberapa manfaat studi bioavailabilitas yang berkaitan dengan mutu produk obat yaitu :

1) bagi apoteker dalam bidang penelitian kefarmasian, bioavailabilitas merupakan uji yang penting dalam penelitian peningkatan mutu obat

2) bagi dokter dan apoteker di apotek, bioavailabilitas merupakan pertimbangan kritis yang digunakan untuk pemilihan obat yang bermutu baik

JENIS PENELITIAN BIOAVAILABILITAS OBAT

Penelitian bioavailabilitas obat dapat merupakan :

1) Penelitian bioavailabilitas absolut, yaitu membandingkan bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per oral dengan pemberian secara intravena.

2) Penelitian bioavailabilitas relatif, yaitu membandingkan secara relatif bioavailabilitas suatu bentuk sediaan obat per oral dengan bentuk sediaan obat sejenis lainnya. Sebagai produk standar dapat digunakan :

1) produk larutan oral

2) produk inovator/originator, yaitu produk yang dibuat oleh pabrik penemunya, yang dianggap mempunyai bioavailabilitas terbaik yang sudah teruji secara klinik dengan hasil terapi yang baik (biasanya ditentukan oleh lembaga resmi, misalnya FDA).

Penelitian bioavailabilitas relatif dapat diterapkan untuk :

1) memilih satu dari alternatif dua atau lebih bentuk sediaan yang sama dengan formulasi yang berbeda yang akan diproduksi oleh suatu pabrik, sehingga diketahui pengaruh komponen formulasi terhadap bioavailabilitas.

2) memilih bentuk sediaan yang mempunyai bioavailabilitas terbaik dari beberapa alternatif bentuk sediaan yang akan dikembangkan.

3) mengontrol variabilitas yang mungkin terjadi antar batch dari bentuk sediaan yang sama dari batch yang berlainan.

4) membandingkan secara komparatif produk pabrik mana yang mempunyai bioavailabilitas terbaik.

PELAKSANAAN PENELITIAN BIOAVAILABILITAS OBAT :

Penelitian bioavailabilitas obat memerukan fasilitas laboratorium analisis/bioanalitik yang canggih dengan tenaga ahli yang profesional dan harus memenuhi persyaratan tertentu. Untuk beberapa macam obat, persyaratan pelaksanaannya telah dikeluarkan oleh American Pharmaceutical Association dalam bukunya The Bioavailability of Drug Products. Protokol penelitian bioavailabilitas obat hendaknya memuat tujuan percobaan, latar belakang obat yang hendak diteliti, bahan obat, pemilihan sukarelawan, disain penelitian, penanganan sampel, metoda analisis kadar obat dalam darah, dan hal-hal lain. Secara garis besar pelaksanaan suatu penelitian bioavailabilitas obat dilakukan sebagai berikut :

1) Pemilihan sukarelawan yang mencakup pemeriksaan kesehatan, penandatanganan informed consent.

2) Periode puasa dari minum obat apapun (1 minggu)

3) Puasa 1 malam sebelum pemberian obat

4) Pemberian obat

5) Pengambilan sampel material hayati (darah dan/atau urin) pada interval waktu tertentu.

OBAT-OBAT YANG PERLU DITELITI BIOAVAILABILITASNYA

1) Obat-obat yang batas keamanannya sempit

2) Obat-obat yang absorpsinya berfluktuasi

3) Obat-obat yang variasi individunya besar dalam kadar plasma pada dosis biasa

4) Diperlukan untuk mempertahankan MEC/MIC obat dalam cairan hayati selama terapi

5) Obat-obat baru